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  DE INTERÉS MÉDICO  

Por primera vez se premió un trabajo final para acceder a la especialidad

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Servicio de Gastroenterología
Hospital de Niños de la Santísima Trinidad de Córdoba

“EVALUACIÓN DE LA PREVALENCIA DE ENFERMEDAD CELÍACA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PRESENTACIÓN EN PACIENTES  CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 MENORES DE 15 AÑOS ENTRE LOS AÑOS 2015-2021 EN EL HOSPITAL DE NIÑOS DE LA SANTÍSIMA TRINIDAD.”

Dra. Luz María López Seoane
 

En el marco de la entrega de los Premios Médicos Prof. Dr. Remo M. Bergoglio, este año se incorporó una nueva categoría: Mejor Trabajo Científico de Médicos en Formación. Tras el análisis de la Comisión de Notables, el jurado premió el texto elaborado por la Dra. Luz López Seoane, realizado en el Servicio de Gastroenterología del Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, bajo la redirección de la Dra. Carolina Riga, jefa del Servicio. ETHICA DIGITAL presenta aspectos del trabajo a nuestros lectores, por razones de espacio. Los interesados en el trabajo completo pueden contactarse con la autora (luzlopezseoane@hotmail.com)

INTRODUCCIÓN
La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía inmunomediada, causada por una sensibilidad permanente al gluten en individuos genéticamente predispuestos. Las manifestaciones clínicas de EC varían ampliamente de acuerdo a la extensión y duración de la enfermedad y a la edad del paciente al momento del diagnóstico. 
La prevalencia de EC en la población general está estimada entre 0,3 a 1%. Es la alteración crónica de carácter autoinmune más frecuente de nuestro medio, en varios estudios epidemiológicos, se ha demostrado que la forma asintomática es más frecuente que la forma sintomática, tanto en niños mayores de 2 años, como en adolescentes y adultos.  La detección se basa en las características clínicas, el screening de la población de riesgo con marcadores serológicos específicos, confirmados por histología de biopsia de intestino delgado. 
El estudio del anticuerpo anti transglutaminasa tisular IgA (IgA-tTG) es universalmente aceptado como el indicador serológico más importante en el diagnóstico de EC con una sensibilidad del 93% y una especificidad 96%. Presenta una alta sensibilidad comparado con anticuerpo antiendomisio (EMA) que es costoso y operador dependiente. 
La determinación de anticuerpos específicos siempre debe estar acompañada del dosaje de IgA sérica. Se ha descrito, además, una fuerte relación con otras enfermedades autoinmunes como Diabetes Mellitus Tipo 1, Tiroiditis, Artritis Reumatoidea y Hepatitis Autoinmune; a su vez asociación con enfermedades genéticas, como el Síndrome de Down, el Déficit Selectivo de IgA, y familiares perteneciendo todos estos a una población de alto riesgo de desarrollo de EC.
La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), se caracteriza por deficiencia de insulina debido a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. Existe un riesgo aumentado de presentar otras enfermedades autoinmunes en niños con esta patología, la enfermedad celíaca afecta el 1-10% de los niños con diabetes mellitus tipo 1 mundialmente. 
La presentación clásica de la EC se correlaciona con clínica gastrointestinal, pero en niños con DMT1 es mayormente asintomática y usualmente detectada mediante screening. 
Ambas enfermedades se pueden presentar simultáneamente o tras varios años del debut de la diabetes. Con frecuencia, pacientes al debut de su DMT1, presentan una importante respuesta autoinmune, llamada “tormenta autoinmune” con aumento de diversos autoanticuerpos, anti Ácido Glutámico Decarboxilasa, anti células beta, antiinsulina, anticuerpos antitiroideos, antitransglutaminasa (IgA-tTG) y antiendomisio (EMA) los dos últimos marcadores de EC, especialmente durante el primer año del diagnóstico de DMT1.
Estos hallazgos no siempre se correlacionan con enfermedad celíaca, pueden ser aumentos transitorios. Alrededor del 12% de los pacientes con DM T1 con serología positiva presentan biopsia duodenal normal, situación en la cual no se recomienda eliminar el gluten de la dieta. Deben ser seguidos por el especialista. Se recomienda control con IgA-tTG, anual hasta los cuatro años luego del debut de DMT1, posteriormente, cada dos años los siguientes seis y toda vez que se adviertan síntomas. 
Recientemente, algunos estudios han demostrado la normalización de la serología para enfermedad celíaca en pacientes con DMT1 incluso sin dieta libre de gluten en el primer año del debut. En esos estudios la normalización espontánea se presentó en un 20% de los casos. 
La mayoría de las Guías reconocen a la biopsia intestinal como el gold estándar para el diagnóstico de EC con DMT1.
Desde el año 2012 y ratificado en el 2020 las guías de la sociedad europea de gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica (ESPGHAN), sugieren que la biopsia de intestino delgado podría ser omitida en pacientes pediátricos sintomáticos mayores de 2 años cuando los niveles de anticuerpo antitransglutaminasa IgA (a-tTG IgA) sean 10 veces mayor que el límite superior de la normalidad.(3) Sin embargo en pacientes DMT1 esta recomendación no se sugiere debido a la falta de información en esta población.


OBJETIVOS
General:

Evaluar la frecuencia de presentación de la EC en pacientes menores de 15 años con diagnóstico de DMT1 en el periodo 2015-2021, en el Hospital de Niños de la Santísima Trinidad. Describir las características clínicas de su presentación.

Específicos:

  • Conocer la edad y sexo de los pacientes al momento de diagnóstico de la EC.

  • Determinar el tiempo transcurrido entre el diagnóstico de DMT1 y el de la EC.

  • Describir la presentación clínica de los pacientes con EC diagnosticada.

  • Detectar la presencia de patologías autoinmunes asociadas.

  • Evaluar si los niveles elevados de IgA-tTG (>10xULN) podrían predecir EC en niños con DMT1.

  • Valorar si existe relación entre el nivel de autoanticuerpos con el resultado de la biopsia intestinal.


MÉTODOS Y MATERIALES
Diseño: estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo.
Población: Pacientes menores de 15 años con diagnóstico de DMT1 Y EC atendidos por el Servicio de Diabetología y Gastroenterología del Hospital de Niños de la Santísima Trinidad en el período 2015-2021.


Muestra

  • Criterios de inclusión:

   - Pacientes menores de 15 años.
   - Con debut de DMT1 entre 2015-2021.    
   - Con diagnóstico de EC realizado.
   - Con diagnóstico concomitante de otras patologías autoinmunes comúnmente asociadas.
En seguimiento adecuado por el Servicio de Diabetología y Gastroenterología del Hospital de Niños de La Santísima Trinidad de Córdoba.

  • Criterios de exclusión:

   - Pacientes con diagnóstico de EC pero con debut diabético previo al periodo evaluado.
   - Pacientes con datos incompletos en historias clínicas.

 

Método
   Los pacientes fueron identificados mediante la observación de los archivos del servicio de diabetología y gastroenterología. Posteriormente se accedió a la historia clínica en papel y digital de los mismos con el fin de recopilar los siguientes datos:

  • Número de pacientes con debut de DMT1 entre el año 2015 y 2021.

  • Número de pacientes con EC en dicha población.

  • Edad de diagnóstico de DMT1 en años.

  • Edad de diagnóstico de EC en años.

  • Sexo: femenino/masculino.

  • Tiempo transcurrido entre el diagnóstico de DMT1 Y EC.

  • Sintomatología: Formas clínicas de presentación: asintomática, síntomas digestivos clásicos, síntomas digestivos no clásicos, síntomas extradigestivos y potencial.

  • Valor de anticuerpo antitransglutaminasa tisular.

  • Clasificación de atrofia vellositaria según Marsh-Oberhuber.

  • Otras patologías autoinmunes comúnmente asociadas.

Los mismos fueron transcritos en una planilla Excel para su análisis.

 

Definición de variables
Variables cuantitativas:
Número de pacientes con DMT1, Número de pacientes con EC, Edad de diagnóstico de DMT1, Edad de diagnóstico de EC.

Variables cualitativas:
Sintomatología presentada, Sexo, Otras patologías autoinmunes comúnmente asociadas, Serología al diagnóstico, resultado de biopsia intestinal.

Consideraciones estadísticas
Las variables cuantitativas se describieron mediante medidas de resumen y porcentaje. Las variables cualitativas se estudiaron mediante distribución de frecuencia: porcentaje. Las mismas fueron analizadas mediante el programa Excel. Los resultados fueron graficados en diagramas de sectores, barras y tablas.

Consideraciones Éticas
El protocolo de investigación se realizó de acuerdo a los principios éticos establecidos bajo la declaración de HELSINKI y teniendo en cuenta las Guías de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización. Se solicitó la autorización al Comité de Ética del Hospital de Niños de la Santísima Trinidad para la recolección de historias clínicas.


RESULTADOS
Los datos recolectados a partir de los servicios de Diabetes y Gastroenterología Pediátrica del Hospital de Niños Santísima Trinidad, arrojaron un total de 175 pacientes que presentaron su Debut Diabético durante el periodo 2015 al 2021, fueron excluidos 10 pacientes por falta de información en sus historias clínicas, resultando una muestra final de 165 pacientes con screening para enfermedad celíaca. De esta muestra se encontraron 15 pacientes con diagnóstico de DMT1 y EC, correspondiendo a un 9% del total. Estos 15 pacientes presentaron diagnóstico por anticuerpos positivos IgA-tTG y biopsia intestinal con atrofia vellositaria.
En cuanto a la población estudiada la edad de presentación de Debut Diabético presentó un rango de 2 a 14 años, con una media de 8,4 años; mientras que el rango de edad de presentación de EC fue de 4 a 15 años con una media de 9,6 años.  En relación al sexo 8 fueron de sexo femenino 
Con respecto al valor de los anticuerpos IgA-tTG, observamos que 13 de los 15 presentaron un valor por encima de 10 veces el límite superior(>10xULN). En relación a la biopsia intestinal, el grado de atrofia intestinal se definió de acuerdo a la clasificación de Marsh-Oberhuber modificada. Se comparó la relación entre el nivel de anticuerpos antitransglutaminasa y el grado de atrofia vellositaria. 8 pacientes presentaron una atrofia vellositaria total tipo 3C, de los cuales 7 tenían IgA-tTG>10xULN. 2 presentaron atrofia vellositaria subtotal tipo 3B ambos con valores >10xULN. 4 pacientes mostraban atrofia vellositaria parcial tipo 3A, 1 de ellos con anticuerpos con valores por debajo de 10 veces el valor normal. Cabe destacar que 1 paciente se negó a biopsia intestinal con reiterados valores de IgA-tTG >10xULN considerándose como positivo sin biopsia, indicando dieta sin gluten.


DISCUSIÓN
El 9% de los pacientes de nuestra población con debut DMT1 entre el año 2015 y 2021 tuvieron diagnóstico de EC, una prevalencia similar a la obtenida en estudios recientes con criterios diagnósticos y diseños similares. 
El rango etario de presentación de EC en niños DMT1 fue entre los 4 a 15 años, siendo el sexo femenino ligeramente predominante (8:7). Que coincide con los datos analizados. 
En cuanto a la serología para diagnóstico de EC cabe destacar que varias revisiones sistemáticas, incluido el consenso de EC concluyen que el dosaje de anticuerpos IgA-tTG es el test con mayor certeza diagnóstica tanto en adultos como en niños mayores de 2 años. (1-2) Podemos concluir coincidiendo con Cerqueiro et al. que el valor de la concentración sérica de IgA-tTG en nuestra población se correlaciona en general con el grado de lesión histológica. 
Compartiendo con la gran mayoría de los estudios que valores por encima de 10 veces el límite superior son altamente sugestivos de EC. Según el estudio de Alessio et al que indica que la EC podría ser diagnosticada sin requerimiento de biopsia intestinal en niños con DMT1 y valores de IgA-tTG mayores a 10 veces el límite superior, en nuestro medio y sobre todo en Argentina en el último consenso nacional de EC del 2017, no se recomienda omitir la biopsia intestinal por la gran variabilidad de resultados de anticuerpo por diferentes técnicas de laboratorio. 
Además, no se sugiere omitir biopsia debido a la falta de estudios en la población de DMT1 y cabe destacar que no muchos estudios analizan y describen la relación del valor de los anticuerpos hallados con el diagnóstico de EC.
Adicionalmente los síntomas gastrointestinales asociados con la enfermedad celíaca, demostraron poco valor predictivo para EC, en acuerdo con Cerqueiro et al. Esto podría indicar también la baja adherencia a la dieta sin gluten requerida como tratamiento de por vida. Lo que significa que gran parte de los diagnosticados son a través del screening de esta población. De acuerdo a las guías ESPGHAN 2020 debería haber más estudios con respecto a la adherencia a la dieta en estos pacientes asintomáticos diagnosticados por screening con seguimiento a largo plazo.
Se debe considerar que en todos los individuos con diagnóstico de EC se les debe administrar dieta libre de gluten, lo que impone además una carga emocional en los niños y la familia y podría tener un efecto negativo en la adherencia del tratamiento y manejo de la DMT1. Algunos autores han citado la dificultad para la adhesión a la dieta sin gluten en pacientes celíacos asintomáticos identificados en series de pacientes diabéticos 
Unal et al, menciona la frecuencia en la normalización de los anticuerpos refiriendo que al diagnóstico de DMT1 existe una tormenta inmunológica. Sugiere un seguimiento serológico como estrategia para pacientes asintomáticos con ligera elevación de IgA-tTG a menos de 10 veces el valor normal, en lugar de realizar biopsia intestinal inmediata. Y por esta razón, tal como indican las guías ESPGHAN se recomienda confirmar la sospecha diagnóstica con anticuerpo antiendomisio (EMA) en una segunda muestra sanguínea. Sin embargo, cabe aclarar que la normalización de anticuerpos no elimina la posibilidad de reaparición de los mismos, por lo que se sugiere seguimiento regular de serología EC en estos pacientes. 
En nuestra muestra no se obtuvieron los resultados de anticuerpos IgA-tTG de todos aquellos con debut de DMT1 por lo que no se pudo analizar el mismo. Sin embargo, dentro de la población DMT y EC si se presentaron 2 pacientes que coincidiendo con el debut se observó una primera biopsia intestinal sin atrofia vellositaria, subsecuente normalización de serología y luego elevación de los mismos entre 3-4 años posteriores al debut DMT1 presentando atrofia vellositaria severa. En los estudios previos analizados aproximadamente la mitad de los casos diagnosticados fueron al momento del debut DMT1 y el resto en los 5 años siguientes, similar a nuestro estudio. (3-4-8). Por lo que el screening se recomienda al momento del diagnóstico de DMT1 y los subsiguientes años, aunque no tengan antecedentes familiares de EC. Es importante resaltar la falta de datos en la bibliografía con respecto a seguimiento a largo plazo.
Si bien algunos autores argumentan en contra del screening de EC en la población asintomática con DMT1 por la dificultad en la adherencia a la dieta mencionada anteriormente, es importante mencionar que 2 de nuestros 15 pacientes con mala adherencia a la dieta presentaron otras enfermedades autoinmunes con el tiempo, lo que podría estar relacionado con este incumplimiento dietario. Por lo que, a pesar de la opinión de algunos autores de no pesquisar la enfermedad para no complejizar a los pacientes, se destaca la importancia de continuar con el screening y diagnóstico oportuno.
En lo que respecta a enfermedades autoinmunes asociadas está descrito por múltiples autores la fuerte relación entre quienes poseen antecedentes familiares que presentaron un 53,3% lo que significa la importancia de los antecedentes genéticos e historia familiar 
Según la experiencia en nuestra institución se valora la importancia de la estrategia para la detección serológica de EC al Debut de la DMT1 con controles anuales. Especialmente los primeros 5 años. La EC es una enfermedad predominantemente silente en la población diabética y se puede presentar antes o después del debut, indistintamente.
La adherencia a la dieta es irregular y difícil, pero se destaca la importancia de la educación continua en esta población para conocer las probables consecuencias.


CONCLUSIÓN
De los pacientes con DMT1 estudiados en nuestro hospital (n:165) 15 presentaban EC al momento del estudio, correspondiendo a un 9% del total. El sexo femenino fue predominante siendo la edad media de diagnóstico de EC 9,6 años.
El tiempo transcurrido entre el diagnóstico de DMT1 y EC más frecuente fue al año del debut. Presentando el 100% de los pacientes el diagnóstico a los 5 años de evolución. Destacando la importancia del seguimiento con screening.
La forma clínica asintomática fue la predominante en la población estudiada. El valor de anticuerpo IgA-tTG >10 veces el valor normal demostró estar relacionado con el grado de lesión histológica (atrofia vellositaria) Se observó fuerte relación de patologías autoinmunes en familiares representando el 53,3% y la patología asociada en esta población fue la tiroiditis autoinmune en 4 pacientes (26.6%).

 

Novedades Científicas

Dr. Martín Moya

¿EL COMIENZO DE LA MEDICINA DEL FUTURO?

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La idea, de secuenciar el ADN de todos los recién nacidos para detectar genes que pudieran condicionar su salud futura se está poniendo a prueba en dos proyectos. El Reino Unido ha anunciado hoy sus planes de secuenciar los genomas de 100.000 recién nacidos para detectar unas 200 enfermedades genéticas raras a partir del año que viene. En Nueva York, un proyecto similar ya en marcha detectará un número ligeramente mayor de enfermedades en 100.000 bebés de la variada población de la ciudad.
El objetivo es detectar enfermedades tratables que no pueden detectarse en los cribados estándar de los recién  nacidos. Si la secuenciación alerta a tiempo de un problema, el bebé podría recibir una atención que evitara una discapacidad permanente o incluso la muerte. Pero la secuenciación del genoma completo de los recién nacidos plantea una serie de cuestiones éticas, como quién tendrá acceso a los datos y si preocupará innecesariamente a los padres al revelar genes que quizá nunca causen enfermedades graves.
En muchos países se analiza una gota de sangre del talón de cada recién nacido, mediante pruebas bioquímicas en su mayoría, para detectar hasta varias docenas de enfermedades genéticas. Abarcan desde trastornos metabólicos que pueden tratarse con una dieta especial hasta enfermedades musculares como la atrofia muscular espinal, que tienen tratamiento farmacológico. La secuenciación del genoma completo, mucho más costosa -hasta 1.000 dólares-podría detectar muchos más trastornos, como afecciones tiroideas que pueden causar daños cerebrales si no se tratan. 
El proyecto espera detectar al menos 500 recién nacidos con enfermedades genéticas. Si estas pruebas se aplicaran en todo el Reino Unido, los investigadores calculan que se detectarían unos 3.000 bebés al año con estas enfermedades.

(Fuente: Revista Science, 12 de diciembre de 2022)

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